VIGREX

OPIS PREPARATA:Vigrex,oralni preparat koji se koristi za lecenje ED (erektilne disfunkcije~impotencije) je citratna so sildenafila,selektivni inhibitor cGMP~specificne fosfodiesteraze tip B (PDE 5).

MEHANIZAM DEJSTVA:Fizioloski mehanizam penilne erekcije ukljucuje oslobadjanje ugljen monoksida (NO) u kavernoznim telima ,za vreme seksualne stimulacije.Tada oslobodjeni NO aktivira enzim guanilat ciklazu sto rezultira u povecanju nivoa cGMP koji izaziva relaksaciju glatke  muskulature krvnih sudova kavernoznih tela,dovodeci do povecanja priliva krvi u penis,sto je u fizioloskoj osnovi nastanka erekcije.Sildenafil nema direktno relaksantno dejstvo na izolovani corpus cavernosum u in vitro uslovima,ali olaksava i potencira efekte NO preko inhibicije enzima fosfodiesteraze tip 5 (PDE 5) koja je odgovorna za dezintegraciju cGMP na nivou kavernoznog tela.Kada seksualna stimulacija izazove lokalno oslobadjanje NO,tada inhibicija PDE 5 od strane sildenafil citrata (SC) dovodi do porasta nivoa cGMP u kavernoznom telu,rezultirajuci relaksacijom glatke muskulature krvnih sudova i povecanju priliva krvi u penis.SC u preporucenim dozama nema efekta u odsustvu seksualne stimulacije,sto je znacajno zbog izbegavanja “socijalno neprihvatljivih i neadekvatnih manifestacija“.
Studije in vitro su pokazale da je SC selektivan za PDE 5.Njegov afinitet za PDE 5 je daleko veci nego na sve ostale poznate fosfodiesteraze (<80 PDE 1,<1000 PDE 2,PDE 3,PDE 4).Priblizno 4000 puta veci afinitet za PDE 5 nego za PDE 3 je znacajan zbog cinjenice da je PDE 3 ukljucena u mehanizme kontrole srcane kontraktilnosti.SC je samo 10 puta potentniji za PDE 5 nego za PDE 6,enzim nadjen na nivou retine oka.Ovakva niska selektivnost je bitna za verovatnocu pojave abnormalnosti kolornog vida koje se pojavljuju pri vecim dozama ili plazma koncentracijama SC. PDE 5 je,pored corpus cavernosuma penisa,prisutna i u drugim tkivima,ukljucujuci trombocite,vaskularnu i visceralnu glatku muskulaturu,kao i skeletnu muskulaturu (istina u manjim koncentracijama).Inhibicija PDE 5 u ovim tkivima od strane SC moze biti objasnjenje antiagregacionog ucinka na trombocite i inhibicije formiranja trombocitnog tromba,kao iperiferne arterijsko~venske vazodilatacije.

FARMAKOKINETIKA:Posle oralne administracije SC se brzo  resorbuje iz digestivnog trakta sa apsolutnom bioraspolozivoscu od visokih 40%.Njegova farmakokinetika je dozno zavisna u intervalu preporucenih doza.Maksimalna koncentracija leka u plazmi se postize izmedju 30 i 120 minuta (mediana 60 minuta),zavisno od aktivnosti mikrozomalnog enzimskog sistema jetre.Ako se uzima posle obroka koji obiluje zivotinjskim mastima,apsorpcija je usporena sa Tmax od 60 minuta uz redukciju Cmax za 29%. Eliminise se predominantno preko jetre,uglavnom sistemom citohrom P450  3A4,pri cemu se  konvertuje u aktivni metabolit N~desmetil~sildenafil sa bioloskom aktivnoscu slicnom primarnoj substanci.Ova substanca ima selektivni PDE inhibitorni profil kao i SC i u uslovima in vitro pokazuje 50% te aktivnosti.Plazma koncentracija ovog metabolita je priblizno 40% tako da  je odgovoran za oko 20% ukupnog farmakoloskog efekta SC.96% SC i njegovog aktivnog metabolita N~desmetil~sildenafila,vezuju se za proteine plazme. Poluzivot obe aktivne substance je oko 4 sata.Aktivni metabolit se najvecim delom eliminise putem fecesa (oko 80%), a manjim delom i putem urina (oko 13%)

INDIKACIJE:Lecenje erektilne disfunkcije (ED)~impotencije kod muskaraca.

KONTRAINDIKACIJE:Posto je mehanizam dejstva SC konzistentan sa mehanizmom dejstva organskih nitrata (NO/cGMP put),SC moze potencirati hipotenzivni efekat  organskih nitrata,pa je njihova kombinacija kontraindikovana kod svih pacijenata koji ih trajno ili intermitentno uzimaju, u bilo kom obliku!
Takodje,kontraindikovana je primena SC kod pacijenata koji pokazuju alergiju na bilo koji od sastojaka preparata.

 UPOZORENJE:Postoji potencijalni kardijalni rizik prilikom seksualne aktivnosti (uopste!) kod pacijenata sa oboljenjima kardiovaskularnog sistema.Iz tog razloga,lecenje ED~impotencije,a time i upotreba Vigrexa,generalno nie preporucljiva za osobe koje imaju faktore kardiovaskularnog rizika.SC ima sistemski vazodilatatorni efekat sto rezultira u prolaznom padu arterijskog pritiska. Kod zdravih dobrovoljaca zabelezen je maksimalni pad za sistolni pritisak od 8,4mmHg i za dijastolni pritisak od 5,5mmHg. Posto je hipotenzivni ucinak leka ocekujuca posledica,pre propisivanja SC od strane lekara, mora biti pazljivo razmotreno da li pacijent sa preegzistirajucim kardiovaskularnim oboljenjem moze biti ugrozen hipotenzivnim ucinkom leka,posebno u kombinaciji sa  povecanjem fizickog, a time i kardijalnog opterecenja,u toku seksualne aktivnosti. Shodno tome,opreznost kod primene SC mora postojati i u sledecim slucajevima  i stanjima:pacijenti sa prelezanim infarktom miokarda,cerebrovaskularnim  insultom,ozbiljni poremecaji srcanog ritma,izrazita hipotenzija (TA<90/50mmHg) ili hipertenzija (TA>170/110mmHg),bilo koja forma nestabilne angine pektoris,retinitis pigmentosa (kod pacijenata sa genetski determinisanim poremecajem aktivnosti fosfodiesteraze na nivou retine oka). Produzena erekcija (koja traje duze od 4 sata) i prijapizam (bolne erekcije koje traju duze od 6 sati) su takodje moguce prilikom upotrebe SC.U slucaju prijapizma,pacijentu je neophodan hitan medicinski tretman,jer u protivnom moze doci do trajnog ostecenja kavernoznih tela  penisa i ireverzibilnih poremecaja funkcije.

PREDOSTROZNOSTI:Evaluacija ED obuhvata utvrdjivanje potencijalnih uzroka i identifikaciju optimalnog nacina njenog lecenja.Zato je pre pocetka primene SC potrebna kompletna obrada  pacijenta sa aspekta svih organa i organskih sistema.
Sigurnost primene SC nije klinicki testirana kod pacijenata sa poremecajima koagulacije krvi kao i kod pacijenata sa aktivnim peptickim ulkusom,iako ne postoje indicije o mogucim nezeljenim ucincima.SC moze biti primenjivan i kod pacijenata sa anatomskim deformacijama penisa kao sto su to angulacija,kavernozna fibroza i Peyronijeva bolest,istina sa posebnom predostroznoscu i pod striktnim medicinskim nadzorom.Isto vazi i za pacijente koji imaju predispoziciju ka nastanku prijapizma zbog bolesti kao sto su anemija srpastih celija,multipli mijelom i leukoze.
Pacijenti na kombinovanoj antihipertenzivnoj terapiji bili su posebno  ukljuceni u razne klinicke studije vezane za SC.U studijama o pojedinacnim interakcijama sa lekovima izdvaja se kombinacija SC i kalcijumskih antagonista iz grupe vazodilatatora.Kombinacija SC u dozi od 100 mg i amlodipina (Amlopin tabl.5mg i 10mg dnevno) dovodi do pojacanja antihipertenzivnog ucinka amlodipina cime se moze ocekivati dodatni pad krvnog pritiska od aproksimativno 8mmHg za sistolni i7mmHg za dijastolni pritisak.
Detaljnije studije o kombinaciji SC sa drugim antihipertenzivima nisu sprovodjene,ali se generalno moze reci da takve kombinacije dovode do sinergizma i aditivnog ucinka na pad krvnog pritiska.
SC normalne ne utice na vreme krvarenja,sam ili u kombinaciji sa Aspirinom.Takodje,u studijama in vitro,potvrdjena je potencijacija vazodilatatornog i antiagregacionog efekta Nitroprusid natrijuma. Sigurnost i efikasnost SC u kombinacijama sa drugim lekovima za lecenje ED nije bila predmet klinickih razmatranja pa se kao takva ne preporucuje.

INFORMACIJE ZA PACIJENTA:Lekar je duzan da upozori pacijenta na kontraindikovanu primenu SC u slucajevima trajne ili intermitentne primene lekova iz grupe organskih nitrata,kao i na potencijalne kardiovaskularne rizike kod pacijenata sa preegzistirajucim oboljenjem kardiovaskularnog sistema.Poznato je da je seksualna aktivnost ogranicena za pacijente sa o boljenjima kardiovaskularnog sistema,pa je i primena SC kod takvih pacijenata visestruko limitirana po vise osnova. Pacijenti koji osete simptome vezane za anginu pektoris (bol u grudima,gusenje,preznojavanje,bledilo,mucnina..) tokom seksualne aktivnosti,treba da apstiniraju sve dotle dok se ne konsultuju sa lekarom koji ce preduzeti sva dodatna medicinska ispitivanja. Lekar je duzan da pacijenta upozori na mogucnost pojave produzenih erekcija (duze od 4 sata) i prijapizma (bolne erekcije duze od 6 sati), te da je u takvim slucajevima neophodna dodatna medicinska observacija.
SC ne nudi nikakvu zastitu od seksualno prenosivih bolesti,ukljucujuci tu i HIV infekciju.

INTERAKCIJE SA DRUGIM LEKOVIMA:Lekovi kao sto su ketokonazol,itrakonazol,eritromicin i cimetidin usporavaju klirens SC preko specificne ili nespecificne inhibicije CYP 3A4 na nivou jetre. Suprotno tome,lekovi koji indukuju CYP 3A4 ,kao sto je to rifampicin,ubrzavaju klirens SC,a time skracuju poluzivot leka u plazmi.Pojedinacne doze antacida (Aluminijum hidroksid,Magnezijum hidroksid) ne uticu na bioraspolozivost oralno administriranog preparata. Klinicke studije su pokazale da farmakokinetika SC ne zavisi od CYP 2CP  inhibitora (warfarin,tolbutamid),CYP 2D6 inhibitora (SSRI,triciklicni antidepresivi),tiazidnih diuretika,ACE inhibitora i Ca~antagonista. Poluzivot aktivnog metabolita N~desmetil~sildenafila se produzava za 62% prilikom upotrebe diuretika koji stede kalijum (amilorid, spironolakton) i za 102% prilikom primene neselektivnih beta~blokatora.Ove interakcije nemaju klinicki znacaj. Kada se daje SC u dozi od 100mg u kombinaciji sa Amlodipinom (5~10mg dnevno) moze se ocekivati aditivni hipotenzivni efekat od prosecno 8mmHg za sistolni i 7mmHg za dijastolni pritisak.Nema znacajnih interakcija SC sa Warfarinom (40mg) i Tolbutamidom (250mg). SC u dozi od 50mg ne produzava vreme krvarenja kod pacijenata koji su na antiagregacionim dozama aspirina (150mg). SC u dozi od 50mg ne potencira hipotenzivni efekat alkohola kod zdravih dobrovoljaca.

TRUDNOCA I DOJENJE:Ne postoji ni jedna indikacija za primenu SC u toku trudnoce i dojenja, pa se takva primena moze smatrati kontraindikovanom.Isto vazi i za  pedijatrijske pacijente.

DOZIRANJE I NACIN PRIMENE:Za vecinu pacijenata preporucena doza je 50mg,po potrebi, priblizno 40 minuta pre ocekivane seksualne aktivnosti. Maksimalna dnevna doza je 100mg,ali se po potrebi moze smanjiti i na 25mg. Bez obzira na dozu (25mg~100mg),dozvoljena je upotreba SC jednom dnevno. Sledeci faktori dovode do povecanja plazmatske koncentracije SC:stariji od 65 godina (40%), oboljenja jetre pracena slabljenjem njene funkcije (npr.ciroza,80%),bubrezna slabost (klirens kreatinina <30ml/min~100%),kombinacija sa lekovima koji inhibiraju  citohrom P 450 3A4 oksidazu, kao sto su to eritromicin (182%),ketokonazol,cimetidin i saquinavir  (210%). Posto povecanje plazma koncentracije SC dovodi kako do povecanja njegove  efikasnosti,tako  i do povecanja incidencije pojave nezeljenih dejstava,kod ovih pacijenata  preporucuje se pocetna  doza od 25mg. SC potencira hipotenzivni efekat organskih nitrata,tako da je njihova  kombinacija u bilo kom obliku i slucaju apsolutno kontraindikovana.  

NEZELJENA DEJSTVA:Generalno,SC se dobro podnosi.U kontrolisanim placebo studijama, pojava nezeljenih efekata u toku primene SC (2,5%) nije statisticki znacajna u odnosu na placebo (2,3%)! I ako se pojave,nezeljena dejstva su  blaga i prolazna. Najcesci su:glavobolja (4%),poremecaj kolornog vida (3%),dijareja  (3%),malaksalost i egzantem (2%).

ISKUSTVA U POSTMARKETINSKOM PERIODU: Ozbiljne kardiovaskularne posledice kao sto su to akutni infarkt miokarda,naprasna srcana smrt,ozbiljne  ventrikularne aritmije,cerebrovaskularni insult,TIA su prijavljeni u  izvesnom broju slucajeva.Najveci deo ovih pacijenata je vec imao preegzistirajucu kardiovaskularnu ili cerebrovaskularnu bolest ili ozbiljne faktore rizika.Najveci broj raportiranih slucajeva je bio udruzen  sa seksualnom aktivnoscu.Zato se insistira na pazljivoj medicinskoj trijazi i selekciji pacijenata pre odluke o primeni SC.

PREDOZIRANJE:U studijama na zdravim dobrovoljcima,pojedinacne doze SC od 800mg,profil nezeljenih dejstava je bio isti kao i pri manjim dozama,ali sa vecom ucestaloscu. U slucaju predoziranja standardne suportativne mere su neophodne. Hemodijaliza ne moze ubrzati klirens SC,jer je aktivna substanca,kao i njeni aktivni metaboliti,najvecim delom vezana za proteine plazme,pa ne zavisi od renalne eliminacije.

PAKOVANJE:Blister od 4 tablete